En las tierras gobernadas por el emperador Carlos, España ocupaba un lugar periférico que la alejaba de los centros importantes de creación artística europea y de los circuitos internacionales del libro.

Las imprentas españolas, no más de cincuenta a lo largo del siglo y, aunque con notables excepciones, modestas en su mayoría, carecían de recursos económicos y capacidad de producción para competir con los brillantes talleres de Alemania, Italia, Francia y los Países Bajos. Trabajaron, principalmente, para el mercado nacional y destacan las dedicadas al mundo universitario en Alcalá (Brocar, Eguía) y Salamanca (Junta, Portonaris, Terranova) o las establecidas en ciudades de rica vida económica y política como Sevilla (Cromberger), Zaragoza (Coci) o Valencia (Mey).

Sin embargo, y a pesar de esta singular situación, en la España del siglo XVI se produjeron algunas de las obras más meritorias de la historia universal del libro. Entre ellas brilla con luz propia la Biblia Políglota Complutense, una de las cumbres del humanismo español que, bajo el liderazgo del Cardenal Cisneros, consiguió conciliar todos los saberes teológicos y filológicos de la época desde un prisma de modernidad que supera el medievalismo imperante. Además, es un monumento del arte tipográfico mundial por la complejidad, perfección y belleza de sus tipos, estructura y composición, convirtiéndose en la obra maestra de su impresor Arnao Guillén de Brocar llamado a Alcalá por Cisneros, por mediación de Antonio de Nebrija, para trabajar como auténtico impresor universitario. Durante los años 1514-1517 vieron las luz los 6 volúmenes que la componen destacando la tipografía del volumen I, el Pentateuco, en la que cada página viene estructurada en 5 bloques textuales : en las columnas superiores, hebreo, latino de la Vulgata y griego de los Setenta, con traducción interlineal latina; en la parte inferior, paráfrasis caldea de Onkelos y la traducción latina.

Continuador de la obra de Brocar en Alcalá fue su yerno Miguel de Eguía, hombre culto y buen tipógrafo a quien su humanismo erasmizante le provocó graves problemas con la Inquisición. Edita sus libros con gran gusto y la orla mitológica de los trabajos de Hércules que aparece en varios de sus libros, entre ellos en el de Antonio Cartagena, Liber de peste, de signis febrium et de diebus criticis (1530), es una de las más bellas portadas del Renacimiento español.

En Zaragoza destaca el taller de Jorge Coci cuya obra Las quatorze Decadas de Tito Livio (1520) está considerada como uno de los mejores libros impresos del siglo XVI, ilustrado con numerosos grabados en madera de carácter medievalizante y de procedencia alemana. No hay que olvidar que Alemania fue la cuna del grabado en madera al que llevó a sus más altas cotas artísticas. Tendrían que pasar casi cuatrocientos años para que esta técnica volviese a florecer de la mano de los artistas encuadrados en el movimiento expresionista que encontraron su fuente de inspiración en los libros ilustrados de las primitivas imprentas.