Un equipo internacional, con la participación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha corregido la mutación genética de un paciente humano. El nuevo método de terapia génica corrige las células madre sin dejar alteraciones secundarias, lo que acercaría más las terapias celulares personalizadas a la clínica. El equipo, liderado por investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute y la Universidad de Cambridge, utilizó como diana una mutación genética causante de la cirrosis hepática y del enfisema pulmonar. El estudio se publica en la revista Nature.

"Se han utilizado células madre inducidas humanas (hIPSCs) para este trabajo ya que, una vez reprogramadas en la placa Petri, estas células pueden convertirse en una gran variedad de tejidos. El siguiente paso que se debería estudiar es reintroducirlas en el paciente y que conseguir que corrijan los efectos de la mutación que causa la enfermedad. Para conseguir este objetivo se necesitan nuevos métodos que reparen el gen sin producir otras alteraciones", destaca el investigador del CSIC Ignacio Varela.

Para esta investigación, el equipo se centró en la deficiencia causada por una mutación en la alfa-1-antitripsina, un gen que es activo en el hígado y que es responsable de generar una proteína que protege frente a una inflamación excesiva. Las personas con este gen mutante no pueden expulsar correctamente la proteína fuera del hígado, así queda atrapada y genera a la larga cirrosis hepática y enfisema pulmonar. Esta enfermedad congénita es la más común del hígado y del riñón, y afecta a una de cada 2000 personas del norte de Europa.

El trabajo se ha basado en estudios previos, realizados en Cambridge, que mostraban que era posible transformar células de piel en células hepáticas mediante la reprogramación de células madre. Este grupo de investigación corrigió con éxito el gen de la alfa-1-antitripsina en una línea celular que contenía la mutación.

"Se usó una especie de tijera molecular para cortar el genoma en el sitio preciso e insertar posteriormente una versión correcta del gen usando una transportador de DNA denominado piggyBac. Las secuencias de este transportador fueron finalmente eliminadas de las células, permitiéndolas convertirse en células hepáticas sin ningún tipo de daño genético en el sitio de la corrección", destaca Varela.

Los científicos demostraron además que la copia "buena" del gen se activaba de forma correcta en las nuevas células hepáticas generadas, demostrando la presencia de proteína alfa-1-antitripsina normal tanto en el tubo de ensayo como en experimentos con ratones.

Cómo corregir una modificación genética

"Nuestros sistemas no dejan ninguna huella de la manipulación genética, a excepción del gen corregido. Estamos en un estadio temprano de desarrollo pero si esta tecnología puede trasladarse a la clínica, ofrecerá grandes beneficios a los pacientes", declara Allan Bradley, director emérito del Wellcome Trust Sange Institute.

"Este estudio representa el primer paso hacia la terapia celular personalizada para las enfermedades genéticas del hígado. Todavía tenemos grandes obstáculos que solucionar antes de que pueda existir una aplicación clínica, pero ahora tenemos las herramientas necesarias para seguir avanzando para conseguir ese objetivo" explica Ludovic Vallier, miembro del Medical Research Council.

En su análisis de las células madre, el grupo de científicos mostró que el genoma de las células madre contiene frecuentemente mutaciones, por causas aún desconocidas. Sin embargo, los investigadores fueron capaces de usar las últimas tecnologías de secuenciación para encontrar células con un número mínimo de mutaciones.

En los pasos finales del proyecto, los investigadores extrajeron células directamente de un paciente con deficiencia en alfa-1-antitripsina y corrigieron la mutación exactamente de la misma manera a como lo habían hecho con la línea celular. Las células reparadas producían posteriormente proteína alfa-1-antitripsina normal.

"Ya que no hay actualmente ninguna cura para esta enfermedad salvo el trasplante de hígado, y dada las dificultades por las que pasa el plan nacional británico de trasplante de hígado, como resultado del gran incremento de la frecuencia de enfermedades hepáticas, se están buscando urgentemente terapias alternativas", asegura David Lomas, profesor de la Universidad de Cambridge.

Yusa K, Rashid T et al. Targeted gene correction of α1-antitrypsin deficiency in induced pluripotent stem cells. Nature. DOI:10.1038/nature10424.

Fuente: www.csic.es