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Biblioteca de la Universidad Complutense de Madrid

Sábado, 11 de julio de 2020

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El valor de lo alternativo

El splicing es una etapa fundamental en el procesamiento del mRNA (RNA mensajero), consistente en la eliminación de intrones, partes no codificantes (en principio) del genoma y la unión de exones siguiendo distintos patrones de ensamblaje. Esto es lo que otorga a los organismos eucariotas una gran variedad de proteínas desde una cantidad pequeña de genes.

 

El hecho de que se haya comenzado a estudiar el splicing y su relación con las enfermedades tan tarde, es por la dificultad de elucidar los mecanismos de este procesamiento y relacionar las mutaciones con enfermedad o predisposición a la misma.

El splicing elimina intrones (parte no codificante) y une exones obteniendo un mRNA maduro que se exporta al citoplasma para ser traducido a proteína por los ribosomas.

En este proceso interviene el spliceosoma, un complejo macromolecular formado por 5 nsRNAs (RNA pequeños nucleares), snRNPs (proteínas asociadas) y otras proteínas no snRNPs. Existen dos tipos de spliceosomas, uno para cada tipo de intrón. Se forman por distintas unidades proteicas pero son equivalentes una a una en cuanto a función, solamente difieren en el reconocimiento de cada intrón (U2 dependientes y U12 dependientes). Ambos comparten la unidad U5 snRNA, lo que nos hace pensar que su conservación y su relevante función la hace un elemento limitante en el splicing.

Cada spliceosoma se ensambla alrededor del intrón en un proceso complejo que conlleva las siguientes fases:

  1. Reclutamiento de U1 que reconocerá el sitio 5´splice y reconocimiento de U2AF65 y 35 que se unen al sitio 3´splice por las proteínas de unión SRSF2.
  2. Reclutamiento de SF1 al sitio de ramificación (Branch Point) cuyo nucleótido clave suele ser una adenina.
  3. Desplazamiento de SF1 y unión de U2 ayudado por SF3B1 y A1.

 

El splicing comienza tras el ensamblaje del spliceosoma con la ruptura del enlace fosfodiéster del sitio 5´splice, de modo que el extremo libre del intrón se une al punto de ramificación. Luego se rompe el enlace fosfodiéster del sitio 3´ splice, de modo que obtenemos un lazo de mRNA intrónico que se degrada y la unión de los exones.

Una vez comprendido este proceso podremos suponer que tenga consecuencias positivas como la variedad de productos de la que goza la evolución, y también negativas dado que una mutación en cualquier punto del proceso puede otorgar las condiciones ideales para poder padecer enfermedades graves.

Muchas enfermedades son causadas por cambios de nucleótidos en los sitios de splice (donador y aceptor) que deben de ser reconocidos para un correcto procesamiento del mRNA, y otras muchas son causadas por ruptura o creación de secuencias de reconocimiento para potenciadores del splicing o silenciadores del mismo.

Será más fácil con un par de ejemplos.

 

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

Es una enfermedad de base genética hereditaria que está provocada por el cambio de un nucleótido en el exón 7 del mensajero de SMN1, de este modo se rompe una secuencia de impulso al splicing y el exón 7 pasa desapercibido eliminándose como si de un intrón se tratase. Esto provoca la muerte de motoneuronas durante el desarrollo fetal y la infancia.

 

RETINITIS PIGMENTOSA

Cursa con diferentes patologías referentes a la retina que acaban llevando a la ceguera total. Esta enfermedad está provocada, más frecuentemente, por la mutación (deleción de 12bp) de una proteína PRPF31 que interviene en la formación del spliceosoma, con lo que se da un splicing aberrante que conduce a la inestabilidad, disfunción y muerte de las células fotorreceptoras de la retina.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2683577/table/T2/

 

Es por lo tanto crucial para posibles terapias relativas al splicing conocer perfectamente este proceso celular, los factores que intervienen y las secuencias responsables del mismo, para poder estudiar las mutaciones que puedan  afectar causando enfermedad. Recientemente se exponen pretensiones de subsanar enfermedades genéticas ligadas a defectos de splicing creando factores "a la carta" que puedan reconocer cualquier secuencia de RNA fusionando activadores e inhibidores.  Otros grupos apuestan y ya están realizando estudios en ratones, por terapias antisentido que oculten los silenciadores de splicing para así poder obtener el patrón de RNA maduro deseado.

Esto supone en definitiva una visión prometedora sobre las emergentes enfermedades de origen genético y con patrón heredable, algo que torna cada vez más importante cuando las enfermedades "raras" dejan de ser tan raras.

 

"No podemos comprender ni imaginar la belleza ilimitada que nos revelará el futuro gracias a la Ciencia".      

Isaac Asimov


  1. "Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a Type III SMA mouse model". Genes and Development (12 de Julio 2010).
  2. The impact of pre-mRNA splicing defects on clinical practice. Diana Baralle, Anneke Lucassen & Emanuele Buratti.
  3. A High Proportion of DNA Variants of BRCA1 and BRCA2 Is Associated with Aberrant Splicing in Breast/Ovarian Cancer Patients.  David J. Sanz1, Alberto Acedo1, Mar Infante1, Mercedes Durán1, Lucía Pérez-Cabornero1, Eva Esteban-Cardeñosa2, Enrique Lastra3, Franco Pagani4, Cristina Miner1, and Eladio A. Velasco1.
  4. Pre-mRNA splicing and retinitis pigmentosa.  Daniel Mordes,  Xiaoyan LuoAmar KarDavid KuoLili XuKazuo FushimiGuowu Yu, Paul Sternberg, Jr, and Jane Y. Wu.
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