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Biblioteca de la Universidad Complutense de Madrid

Jueves, 24 de septiembre de 2020

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Epigenética: clave de futuro

Los esfuerzos de estas últimas décadas centrados en el genoma y la genómica funcional,  nos hacen confiar en un optimismo "a medias" respecto a posibles terapias génicas.

Los cambios epigenéticos ocurren durante el desarrollo embrionario y hasta llegar a alcanzar el estado adulto. Esto da lugar a la expresión o silenciamiento de genes determinados acotando la morfología, identidad y función de diferentes tipos celulares y tejidos. Entre los mecanismos epigenéticos destacamos la condensación de la cromatina, las modificaciones post transcripcionales de histonas, metilación del ADN y la actividad del ARN no codificante.

 

Se propone como parte de esa "caja de herramientas" que trabaja en el proyecto de desarrollo y formación de un embrión, y en su perfecta composición y funcionamiento.

Por esto cualquier cambio, mutación o daño en el patrón epigenético puede ser causa de enfermedad. La desregulación del crecimiento celular y la apoptosis que preceden al proceso tumoral son debidas a cambios genéticos y epigenéticos, estos últimos modifican genes pero no la estructura básica del ADN. Las modificaciones de histonas, por ejemplo, afectan la funcionalidad del cromosoma por sus cambios de carga, sus distintas uniones o por actuar como módulos de unión a lisinas acetiladas o metiladas que tendrán efecto directo en la expresión del ADN.  Son las metiltransferasas las encargadas de mantener y regular el patrón de metilación del ADN, lo que da lugar a la represión de su expresión, pero existe una relación directa entre las metilasas de histonas y de ADN.

En el caso del cáncer de mama, la metilación del ADN y la modificación de histonas, como cambios epigenéticos lideran la transcripción de determinados genes y el silenciamiento de otros apoyando un proceso tumoral. El esfuerzo por entender los cambios epigenéticos en las células cancerosas nos permiten asimilar de mejor manera la heterogeneidad y biología de la enfermedad. Para evitar que los daños pasen a células progenitoras, las células activan rutas de reparación de ADN en las que intervienen genes con funciones complementarias como son ATM, ATR, Chk2 y BRCA1. Los patrones en el caso de cáncer de mama nos muestran el silenciamiento de algunos de estos genes por hipermetilación, que en el caso de implicar a BRCA1 actuaría como un "segundo golpe" promoviendo el desarrollo tumoral, siendo necesarios factores adyacentes como mutaciones en otros genes implicados en la enfermedad.

Además de actuar como biomarcadores, los patrones epigenéticos muestran sensibilidad y especificidad a la hora de contribuir a un diagnóstico clínico. Desde que se ha establecido el papel de las alteraciones epigenéticas en la tumorigénesis, las enzimas implicadas en las modificaciones epigenéticas cobran relevancia como dianas terapéuticas. La utilidad de combinar terapias e identificar dianas específicas promueve el desarrollo de nuevos fármacos que ya se encuentran en fase de prueba y pueden ser viables en el tratamiento del cáncer. Entre sus efectos se encuentran la demetilación, reactivación de genes y la eliminación clonal.

No cabe duda, que actualmente y aún en pleno apogeo de la era genómica funcional, los avances nos muestran la importancia del conocimiento del genoma humano, la genética y epigenética y cómo afectan las variaciones a la hora de causar patogenia. Pero quedan muchas puertas a medio abrir.

Son cada vez más comunes y valorados los estudios de asociación genómica en enfermedades emergentes (GWAS), sobre todo en desórdenes mendelianos, en las que tienen gran éxito al analizar las mutaciones en los múltiples genes que se estudian de manera masiva. Esta técnica hace una estimación entre la variante de ADN, la causalidad de la enfermedad y su heredabilidad y toda la información que aporta debe ser tenida en cuenta en los diagnósticos. Esta técnica permite identificar genes concretos de predisposición a cáncer, y cada estudio puede validar nuevas variantes que inciden en la enfermedad. Desde hace algunos años y gracias al escaneo de un  gran número de SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) se proponen nuevos modelos poligénicos en los que se especifican las contribuciones de cada variante en el desarrollo de la enfermedad.

 

Imagen 1: Distribución studio GWAS. (Lobo, I. (2008) Multifactorial inheritance and genetic disease. Nature Education 1(1))

Las habilidades en la secuenciación del ADN han tenido descendientes directas como la secuenciación del ARN (RNAseq), que representan avances significativos en los ensayos basados en microarrays con una resolución de un único par de bases. Estos estudios nos permiten apreciar cómo afecta las variaciones en la modulación de procesos críticos de splicing o en la generación de ARN no codificante pero con funciones específicas relevantes.

Sería revolucionario, poder asociar sendos estudios incluyendo un rastreo de variantes genéticas y además patrones epigenéticos y sus variaciones, comparando casos control y pacientes de diferentes enfermedades, pudiendo caracterizar más a fondo el desarrollo de la enfermedad, las causas, el riesgo de padecerla o las implicaciones que cada aberración tiene en la misma.

La publicación más reciente y relevante en este ámbito la autoriza el Dr. M. Esteller, y en ella detalla como los patrones de metilación de dos genes implicados en tumores cerebrales y de próstata han resultado imprescindibles para su predicción. Además muestra su asombro en la rapidez con la que se descubren posibles patrones epigenéticos de algunos genes en respuesta a fármacos de nueva generación, esto sin duda nos podría poner por delante en cuanto a diagnóstico y pronóstico de enfermedades como la leucemia pudiendo ganar esta batalla.

"Ciencia es aquello sobre lo cual cabe siempre discusión"

J. Ortega y Gasset.

 

Heyn H, Esteller M. "DNA methylation profiling in the clinic: applications and challenges". Nature Reviews Genetics, September 4, 2012.

De Smet C, Loriot A."DNA hypomethylation and activation of germline-specific genes in cancer." Advances in Experimental Medicine and Biology, 2012, Volume 754, Part 2, 149-166, DOI: 10.1007/978-1-4419-9967-2_7.

Connolly RStearns V. "Epigenetics as a Therapeutic Target in Breast Cancer." J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2012 Jul 27.

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