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Biblioteca de la Universidad Complutense de Madrid

Jueves, 24 de septiembre de 2020

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Interferencia y silenciamiento, la otra cara del ARN

Hace ya 6 años se concedió el nobel de medicina a dos investigadores, Craig C. Mello y Andew Z. Fire, que descubrieron cómo silenciar de manera específica genes en petunias. Ahondando en el estudio definieron dos tipos de moléculas de ARN (el microARN y el ARN de interferencia) que participaban de forma activa en la regulación posttranscripcional. De este modo se hace más que evidente la importancia de esta etapa de procesamiento y regulación de expresión y por tanto, nos otorga posibles ideas para su manejo en terapias de diferentes enfermedades.

 

La principal diferencia entre el microARN y el ARN de interferencia (iARN) es que el primero es de cadena simple y su precursor genera una sola molécula, y el segundo es de doble cadena y genera varias cadenas cortas por procesamiento mediante la enzima DICER.

Este último es en el que centraré mi explicación y los estudios recientes.

Este ARNi consta de 21-29 nt, cuando sale al citoplasma, es reconocido por un complejo de silenciamiento de genes (de naturaleza ribonucleoprotéica) denominado RISC. Este complejo separa las dos hebras de ARNi de modo que mantiene unida la cadena antisentido (no codificante) para que se pueda unir de manera perfecta a la cadena sentido (codificante) del ARN mensajero diana. Cuando se produce el reconocimiento y la unión de ambas cadenas, si la complementariedad es perfecta, RISC degrada el ARN mensajero  y no habrá síntesis de proteínas. Este proceso se da en el citoplasma, pero también se observa la entrada del complejo RISC unido al ARNi en el núcleo, de modo que altera la expresión genética por metilación del ADN y de las histonas provocando el silenciamiento antes de que ocurra la transcripción.

Una vez aclarado el proceso básico se nos ocurre pensar en el diseño de ARNi contra genes diana que nos interesen de modo que podamos insertarlos en las células de mamífero silenciándolos. El modo de introducción es un proceso algo más complejo, en el que se insertan los ARNsi (interferentes pequeños) codificados en vectores de expresión como virus o plásmidos que se transferirían a las células de manera que estas pudieran obtener este ARNi y desempeñase su función. Esta sería casi la única manera de adelantarnos a las enfermedades de tipo vírico o autoinmune, dado que podríamos bloquearlas antes de su progresión.

Los nuevos campos de tecnologías "ómicas" como la genómica, proteómica y metabolómica contribuyen a asentar las bases de desarrollo de enfermedades, la interacción con el ambiente y las relaciones de factores moleculares y genéticos que intervienen. De este modo el estudio y diseño de terapias mediadas por ARNi se realiza sobre células en cultivo observando la viabilidad de las mismas tras insertar diferentes ARNi cortos. La administración en caso de aplicación a mamíferos sería ser a modo de vacuna, y su eliminación puede ser por absorción renal y expulsión en la orina o por su reconocimiento y destrucción por el sistema inmune dado que se activan TLRs y otro tipo de receptores que desarrollan respuesta de defensa.

Existen múltiples formas de administración como mediante partículas lipoprotéicas, nanotubos de carbono, aptámeros...que deben de cumplir determinados requisitos como tolerancia, capacidad de traspasar barreras biológicas, biocompatibilidad y funcionalidad dirigida.

APLICACIONES A ENFERMEDADES EMERGENTES

Esta terapia está siendo ensayada en tumores sólidos, aplicando estas moléculas directamente. Las biopsias de los pacientes muestran una acumulación de los ARN antisentido en los tejidos tumorales y no en tejidos adyacentes, además se muestra una reducción de las proteínas codificadas por los genes silenciados tras varios ciclos de administración. Tras estos estudios, 7 pacientes entraron en la fase clínica del tratamiento específica de cáncer de hígado y depósitos amieloides. La terapia indujo efectos antitumorales en muchos de los pacientes que pasaron a la segunda fase.

En el 2009 se ensayaron nuevas terapias en pacientes con cáncer de colon avanzado contra una enzima específica que participa en una de las rutas que median la metástasis en células tumorales de manera que se activó la ruta del complemento del sistema inmune, con lo que necesita una mejora en el sistema de funcionamiento.

En cuanto a pacientes con VIH, una infección vírica sin cura actualmente, se ha demostrado que los ARNi pueden inhibir eficazmente su replicación por silenciamiento de sus genes virales o de los receptores de las células que infecta. Los estudios se centran en la proteína TRBP que interviene en la replicación del virus del sida y tiene funcionalidad en la traducción del ARN estructurado, y es en este punto en el que no se tiene claro si el ARNi en este caso resultaría beneficioso o no para paliar la enfermedad. Ambas hipótesis se observan en células en cultivo pero aún no se ha llegado a una aplicación clínica directa.

En resumen, la combinación de disciplinas como el desarrollo de nanotecnología, diseño de ARN pequeño interferente, y las ciencias ómicas podrán llegar a obtener en conjunto terapias revolucionarias, eficaces y personalizadas contra enfermedades que siguen cobrándose vidas a diario.

 

Aprende a escuchar los silencios, casi siempre dicen más que las palabras.

 

BIBLIOGRAFÍA

 

  1. RNAi-based nanomedicines for targeted personalized therapy. Ala Daka, Dan Peer. Advanced Drug Delivery Reviews 64 (2012) 1508-1521
  2. A combinatorial library of lipid-like materials for delivery of RNAi therapeutics. A. Akinc, et al. Nat. Biotechnol. 26 (5) (2008) 561-569.
  3. Automated High-Throughput RNAi Screening in Human Cells Combined with Reporter mRNA Transfection to Identify Novel Regulators of Translation. Claudia M. Casanova, Peter Sehr, Kerstin Putzker, Matthias W. Hentze, Beate Neumann, Kent E. Duncan, Christian Thoma. PLOS ONE, Septiembre 2012.

 

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