El investigador José Antonio Escudero pertenece al Departamento de Sanidad Animal de la Facultad de Veterinaria y al grupo de investigación de Vigilancia Sanitaria Veterinaria, así como al centro VISAVET. Gracias al proyecto "Erasing the superintegron to understand the role of chromosomal integrons in bacterial evolution (Borrando el superintegrón para entender el papel de los integrones cromosómicos en la evolución bacteriana)" ha sido seleccionado como uno de los beneficiarios de las Starting Grants 2018 del Consejo Europeo de Investigación (ERC). Tras ese largo título se encuentra un trabajo que empieza en enero de 2019, que está financiado con 1,5 millones de euros, que se extenderá durante cinco años y que, en parte, tiene que ver con la resistencia bacteriana a antibióticos, uno de los graves problemas a los que nos tendremos que enfrentar durante este siglo.

José Antonio Escudero cursó estudios de Veterinaria en la Universidad Complutense y allí redescubrió su vocación, porque aunque en principio pensaba que quería ser veterinario clínico, en segundo curso descubrió que lo que realmente le gustaba era la genética y la bioquímica. Tras acabar la carrera hizo la tesis en Genética Microbiana, en la unidad de Bruno González Zorn, y comenzó a "introducirse en el mundo de la resistencia microbiana a antibióticos, que es un mundo que mezcla la genética bacteriana con la clínica".

Explica Escudero que dentro de la resistencia a antibióticos hay un elemento muy importante que es el integrón, una plataforma genética que interesó a Escudero como para irse de postdoc al Instituto Pasteur de París, al "mejor grupo de integrones del mundo, el de Didier Mazel". Allí estuvo cuatro años y medio formándose en temas muy fundamentales del integrón y después estuvo un año en Oxford mezclando sus dos áreas de conocimiento: resistencia a los antibióticos y los integrones. De manera más concreta, allí analizó la evolución a la resistencia a antibióticos medidada por integrones.

Desde Oxford solicitó la vuelta a España, lo que consiguió gracias al programa de la Comunidad de Madrid de Atracción del Talento. De ese modo regresó a la UCM donde ahora está empezando a crear un laboratorio, gracias a un proyecto de Excelencia del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, y ahora ha conseguido la ERC, en su categoría de Starting Grants,  que busca estimular la excelencia científica en Europa, apoyando a los investigadores jóvenes más prometedores.

El proyecto

El trabajo para el que le han concedido esta ERC tiene tres partes fundamentales, una de ellas relacionada con la resistencia a antibióticos y las otras dos con la adaptación y la evolución de las bacterias en general.

Aclara Escudero que, de manera metafórica se puede entender que un integrón es como una navaja suiza, que permite a las bacterias poner diferentes herramientas, todas juntas, y usar sólo las que necesita cada vez, y todo eso costando poca energía a la bacteria. También se puede ver el integrón como una especie de memoria bacteriana, ya que las bacterias pueden aprender a hacer cosas nuevas gracias al integrón, es decir, captar nuevos genes que les confieren nuevas funciones. Si van aprendiendo muchas algunas se van quedando en el olvido porque expresan menos esos genes, pero en un momento de estrés en el que la bacteria necesita recordar, es capaz de traer ese gen al principio y recordar una función que sabía hacer en el pasado y que dejó de hacer en un momento dado.

Es decir, que los integrones permiten a las bacterias captar genes y adaptarse al medioambiente, lo que ha sido fundamental en el mundo de la resistencia a antibióticos. En realidad los integrones ayudan a las bacterias a adaptarse no sólo frente a los antibióticos, sino "frente a todo, pero ese todo todavía no está estudiado". En la ERC se propone responder a algunas de las preguntas muy fundamentales que todavía quedan sobre los integrones y quizás la que más parte de la ERC ocupa es intentar entender a qué otras cosas ayudan a adaptarse.

Eso tiene un potencial biotecnológico incalculable, porque "no se sabe ni qué podemos encontrar ni lo útil que puede ser, pero a priori para las bacterias es muy útil, así que raro será que no sea interesante".

Herramienta biotecnológica

Además, con la ERC se va a desarrollar una herramienta para estudiar la circulación de integrones de resistencia a antibióticos por todos los ambientes, porque ya se sabe que "no se puede atajar la resistencia a antibióticos en los humanos sólo en los humanos, porque las bacterias circulan entre el ambiente, la comida, los animales... Y como circulan a través de todos esos ambientes, hay que atajarlo en todos los ambientes".

Ese concepto se conoce como la iniciativa One Health, que quiere integrar la medicina humana con la veterinaria, y se estudiará en una de las partes de la ERC, con esa nueva herramienta biotecnológica que es un captador de casetes con el que serán capaces de extraer una muestra de un paciente en un hospital y en menos de 24 horas decirle que casetes de resistencia tienen sus integrones. Los casetes son elementos móviles constituidos por un gen carente de promotor y un lugar de recombinación específico, y a día de hoy las técnicas que se utilizan o no funcionan bien, están muy limitadas tecnológicamente o sólo se utilizan en el ámbito académico y se tardan semanas o meses en dar resultados, aparte de ser caras.

El objetivo de Escudero es utilizar una bacteria que sea capaz de captar esos casetes a través de un sistema de recombinación que van a poner a punto para que analice tanto el ADN humano como el animal, o una muestra de agua, y que al día siguiente permita ver en qué antibióticos ha crecido y así saber contra cuáles tienen resistencia.

Ayudará esta herramienta a la actuación clínica, porque "si en 24 horas sabes que antibióticos no van a funcionar en un paciente concreto, te los ahorras", pero además servirá para entender cómo circulan los integrones por los diferentes ambientes.

Multirresistencia

Los integrones son productores de multirresistencia de golpe, así que son la plataforma genética más importante en resistencia al menos en gram negativas, que son la mitad de las bacterias existentes, las otras son gram positivas.

Algunos integrones además han saltado a los plásmidos, que son trozos de ADN que replican solos y que son independientes del cromosoma de la bacteria. A estos integrones que van dentro de los plásmidos se les conoce como integrones móviles, y son los más prevalentes en la clínica. Un plásmido, que tenga incluido un integrón con genes de resistencia, por ejemplo, a cuatro familias de antibióticos, hace que de golpe, en un único evento, se vuelva uno resistente a esas cuatro familias de antibióticos. Y eso hace que, desde un punto de vista evolutivo, esta resistencia vaya muy rápida, porque en el momento que se utilice un antibiótico estás fomentando la resistencia de los otros antibióticos relacionados, aunque no los uses.

Eso da lugar a otro problema añadido y es que los integrones facilitan la coselección. Escudero aclara que en el mundo de la resistencia a antibióticos siempre se había asumido que, como a las bacterias resistentes eso les supone un gasto energético, se suponía que en el momento en que dejaras de usar un antibiótico la población de bacterias resistentes debería ir disminuyendo poco a poco, pero sin embargo con los integrones, si uno tiene resistencia a entre uno y ocho antibióticos, habría que cortarlos todos para que se redujera esa resistencia. Los integrones móviles que van en los plásmidos han sido seleccionados por el uso de antibióticos y van cargados de genes de resistencia en una cantidad variable, entre uno y ocho, y de un total de 180 genes diferentes.

De tal manera que cada integrón tiene un diferente grupo de genes que cubren todos los antibióticos, así que habría que dejar de usarlos todos, lo que provocaría la muerte por cualquier infección, o la resistencia no va a desaparecer nunca.

Los otros integrones, los cromosómicos, los que no van en plásmidos, en general no tienen genes de resistencia o tienen muy pocos, y pueden ser muy grandes. De hecho, en este ERC se va a estudiar el superintegrón Vibrio cholerae. El productor del cólera, de acuerdo con Escudero, tiene un integrón de 179 casetes, y en este superintegrón tan sólo uno es un gen de resistencia. Todos los demás son genes que ayudan a esa bacteria a adaptarse y todavía no se sabe cómo lo hace, pero sí se sabe, por ejemplo, que algún gen tendrá que ver con virulencia en humanos.

Una de las maneras de intentar inferir una función en un gen es ver a qué otros genes se parece. Si se cogen los 179 genes de este superintegrón, hay 156 de los que no se sabe a qué se dedican y de esos un 20% se parece a otros genes de los que no se tiene muy claro qué hacen. Así que el ERC trabajará en "tierra indómita y desconoce" con un grupo de investigación que tendrá un laboratorio en la Facultad de Veterinaria, y que contará con tres postdoctorales y un predoctoral asociados al proyecto más un par de estudiantes ya contratados con otros proyectos de José Antonio Escudero y que pasarán a formar parte también de este trabajo.