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Martes, 28 de septiembre de 2021

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Estado actual de la terapia génica: ideas, estudios clínicos y perspectivas de futuro

Estado actual de la terapia génica. Foto por Mahmoud Ahmed en Pixabay.

La eficacia a largo plazo, la capacidad de regulación sistémica o local de la expresión génica, la influencia relativamente moderada en los procesos fisiológicos y los escasos efectos adversos son todas las ventajas potenciales de la terapia génica. 

Los resultados de 185 ensayos clínicos realizados en Estados Unidos y Europa, cuando están disponibles, revelan una eficacia parcial en el mejor de los casos, pero una reparación permanente en algunos casos. Para mejorar la eficacia de la terapia génica y mantener al mismo tiempo la seguridad terapéutica, los investigadores están combinando progresivamente la aplicación in vivo con diversos vectores optimizados con promotores inducibles e idealmente específicos para cada tipo de célula, así como, más recientemente, con enfoques particulares de aplicación local.

La diferencia fundamental entre la terapia génica y la terapia medicamentosa tradicional es que, en lugar de administrar directamente el componente activo, se induce al organismo a crear por sí mismo las sustancias químicas activas que necesita. El efecto a largo plazo, la regulabilidad sistémica o local de la expresión génica, la influencia relativamente modesta en los procesos fisiológicos y los escasos efectos secundarios son aspectos positivos.

Cuando se habla de terapia génica en el contexto del uso clínico, se suele referir al tratamiento de células somáticas, o diferenciadas. La terapia génica no implica la alteración de las células germinales, lo que sería similar a la creación de un organismo transgénico mediante la alteración de los genomas de todas las células del cuerpo, sino la curación de una enfermedad o anomalía.


Selección de un gen terapéutico

Se pueden añadir genes terapéuticos exógenos (por ejemplo, genes suicidas, genes de resistencia) o genes preexistentes que interfieren en la regulación de los genes naturales para sustituir a los genes ausentes o defectuosos en los casos de deficiencia o defecto de un solo gen; en las enfermedades proliferativas, se pueden añadir genes terapéuticos exógenos (por ejemplo, genes suicidas, genes de resistencia) o genes preexistentes que interfieren en la regulación de los genes naturales (como los genes reguladores del ciclo celular o la modulación inmunitaria con citoquinas).

 

La elección consiste en intervenir a nivel del ADN con la transferencia de ADN o la inhibición de la transcripción utilizando fragmentos de ADN de acción competitiva como los oligonucleótidos formadores de triple hélice, o a nivel del ARN con oligonucleótidos antisentido, oligonucleótidos catalíticos o ribozimas para impedir la traducción de la información genética en proteína biológicamente activa.


Selección de vectores y tipos de células

Los adeno- y sendaivirus no selectivos son preferibles si se desea una eficacia de transfección especialmente alta. Los retrovirus selectivos y los virus adeno-asociados se utilizan cuando se busca una restricción de las células proliferantes, como en los trastornos tumorales y otros trastornos proliferativos. Algunos auxiliares de transferencia (vectores) pueden mejorar la selectividad de la transferencia de genes en función del tipo de célula de que se trate.

En este caso se utiliza el tropismo de numerosos virus, como la afinidad de los virus del herpes por las células del SNC o la predilección de los adenovirus por las células pulmonares. Además de los vectores virales, existen enfoques químicos y mecánicos para mejorar la eficacia de la transferencia, como los liposomas (Figura 1) o el "bombardeo" de partículas recubiertas, que hasta ahora se ha empleado casi exclusivamente de forma experimental, o una combinación de enfoques, como el complejo liposoma-senaivirus.


Posibilidades de transferencia de genes

Además de la eficacia de la transferencia de genes, la seguridad de la terapia es muy importante. En este caso, están disponibles los enfoques in vivo y ex vivo (o "enfoque fuera del cuerpo"). Al principio de los estudios clínicos, la técnica ex vivo era la más común. Se toman células autólogas de los órganos dañados o de la sangre, se transfectan con el gen de interés en cultivo y se vuelven a inyectar.

De este modo, la transferencia de genes tiene lugar en un entorno regulado. Por otro lado, la verificación de la transferencia de genes requiere una cantidad importante de trabajo técnico; además, existe el riesgo de que se produzcan daños durante la recogida de las células, así como la infección de las células corporales que no están protegidas ex corpore por el sistema inmunitario. Por ello, cada vez son más frecuentes los esfuerzos por aplicar directamente genes o fragmentos de genes in vivo.

Para el marcaje de genes tumorales y la aplicación de genes diseñados para conferir resistencia a los fármacos quimioterapéuticos, se prefiere la administración sistémica (genes de resistencia a los fármacos).

Sin embargo, para el tratamiento de ciertas anomalías genéticas y enfermedades proliferativas, se favorece la terapia local. Los aerosoles, por ejemplo, se emplean para tratar la fibrosis quística, las células hepáticas transfectadas en el tratamiento de la deficiencia del receptor de LDL y la terapia génica local en el tratamiento de la reestenosis tras una angioplastia.

Los agregados impulsores especiales (promotores) que controlan la transcripción del ADN en ARN pueden mejorar la seguridad de la transferencia. Las sustancias químicas endógenas o los medicamentos administrados externamente pueden activarlos (inducirlos). Los promotores que sólo son activos en tipos de células o tejidos específicos pueden mejorar la selectividad de la transferencia genética (17). Se puede conseguir la máxima seguridad sin sacrificar la máxima eficacia si se combina ahora el método de transferencia más adecuado con el vector individualmente más ventajoso con un promotor inducible e, idealmente, incluso específico para el tipo de célula, y se administra mediante un enfoque de aplicación local particular.

 

 

Género al que pertenece la obra: Literatura digital
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